Леводопа в бодибилдинге


Препараты леводопы и рекомендуемые дозы

Препараты леводопы можно разделить на две группы в зависимости от содержащегося в них ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) – карбидопы и бенсеразида. К препаратам содержащим карбидопу относят наком, синемет, тидомет, дуэдллин, синдопа, тремонорм. Бенсеразид входит в состав единственного препарата мадопар.

Леводопа + карбидопа

препарат содержание леводопы, мг содержание ингибитора ДДК, мг отношение леводопа : ингибитор ДДК
Наком 250 25 10 : 1
Синемет 250 25 10 : 1
Синдопа 250 25 10 : 1
Тремонорм 250 25 10 : 1
Леводопа/карбидопа 250 25 10 : 1
Дуэллин, Тидомет 250100100 251025 10 :110 :14 : 1
Cинемет CR(с замедленным высвобождением)200504 : 1

Леводопа + бенсеразид

препарат содержание леводопы, мг содержание ингибитора ДДК, мг отношение леводопа : ингибитор ДДК
Мадопар(капсулы) 50100200 12,52550 4 : 14 : 14 : 1
Мадопар(таблетки) 100200 2550 4 : 14 : 1
Мадопар ГСС(с замедленным высвобождением) 100 25 4 : 1
Мадопар Д(быстрорастворимый, диспергируемый) 100 25 4 : 1

Леводопа + карбидопа + энтакапон 200мг

препарат содержание леводопы, мг содержание ингибитора ДДК, мг отношение леводопа : ингибитор ДДК
Сталево 50100150 12,52537,5 4 : 14 : 14 : 1
 Как правило, лечение препаратами леводопы начинают с минимальной дозы, постепенно повышая дозировку до эффективной. Обычно средняя доза дофасодержащих препаратов колеблется от 300 до 750 мг/сут. Кратность приема на начальных этапах составляет 3 – 4 раза в день. Результаты клинических исследований показывают, что риск развития моторных флуктуаций и дискинезий зависит от принимаемой дозы леводопы, поэтому суточная дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут. Обычно рекомендуют прием леводопы до или после еды с интервалом 45 – 60 минут, чтобы уменьшить возможность конкурентного всасывания с белковыми аминокислотами пищи. Лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи. Это улучшает переносимость препарата и снижает выраженность периферических побочных эффектов. Дополнительно для снижения желудочно-кишечных осложнений можно рекомендовать домперидон (мотилиум) 10 мг за 20 – 25 минут до приема леводопы. Сердечные аритмии можно контролировать назначением бета-блокаторов. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличить потребление жидкости и соли, а также назначение синтетического кортикостероида флудрокортизона. Центральные побочные эффекты препаратов леводопы проявляются возбуждением, спутанностью сознания, галлюцинациями, бредом, гиперсексуальнстью, депрессией, нарушением сна. При их возникновении рекомендуют снизить суточную дозу леводопы, а также других противопаркинсонических средств, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, холинолитиков ингибиторов МАО-В. Если в течение 2-х дней побочные эффекты сохраняются, назначают атипичные нейролептики (клозапин, ондасетрон, оланзапин, кветиапин), поскольку они воздействуют на психические побочные эффекты, не усиливая основных симптомов паркинсонизма. Наряду со стандартными препаратами леводопы используются препараты пролонгированного действия и быстродействующие препараты. К числу препаратов пролонгированного действия относятся мадопар HBS (ГСС) и синемет CR. Особенностью действия этих препаратов является отсроченное, по сравнению со стандартными препаратами, время начала действия и постепенное высвобождение действующего вещества. Если при приеме обычных форм препаратов леводопы пик концентрации наблюдается через 30 – 60 минут после приема, то всасывание пролонгированных форм растягивается на несколько часов. Вместе с тем биодоступность пролонгированных форм ниже, что требует повышения разовой дозы на 25 – 30%. Обычно пролонгированные формы назначают на ночь с целью облегчения ночной скованности, а также в случае возникновения моторных флуктуаций по типу «истощения» дозы. Для обеспечения более быстрого «включения», особенно в утренние часы, к пролонгированной форме добавляется стандартная форма препарата. Быстродействующий диспергируемый мадопар обеспечивает более быстрое включение – в среднем через 15 – 20 минут (стандартная форма – через 30 – 45 минут). Препарат предназначен для применения в случаях, когда необходимо обеспечить быстрое включение пациента – утренняя или ночная акинезия, акинезия в период «выключения» и т.д. Препарат может быть незаменим у больных с нарушением глотания. На российском рынке имеется форма леводопы в виде трехкомпонентного препарата – леводопа + карбидопа + энтакапон («Сталево»). Препарат выпускается в трех дозировках: сталево-50, сталево-100, сталево-150. В каждой таблетке независимо от дозировки содержится фиксированное количество энтакапона – 200 мг, поэтому таблетки не могут делиться при приеме. Основными показаниями к назначению Сталево являются моторные флуктуации – феномен «истощения дозы», «включения-выключения» и др. Переход с одной комбинации «леводопа + ДОФА-декарбоксилаза» на другой. Следует учитывать, что в дофасодержащих препаратах может быть различное содержание леводопы, поэтому при переходе с препарат с большим содержанием леводопы на препарат с меньшим ее содержанием нужно несколько повышать дозировку. Переход осуществляется на следующий день после ночного перерыва. Кратность приема остается прежней. При переводе с препаратов леводопы на Сталево, выбирают форму Сталево с эквивалентным содержанием леводопы.. Допускается некоторое снижение дозы леводопы на 5 – 10%. При переходе на Сталево с препарата с замедленным высвобождением дозу леводопы снижают на 20 – 30%. Для обеспечения стабильности концентрации леводопы кратность приема Сталево не должна быть меньше 3-х раз в сутки. Перевод производят также после ночного сна. Если разовая доза стандартного препарата у пациента превышала 200 мг, то при переводе на Сталево возможна комбинация Сталево с небольшим количеством стандартного препарата.

Источник: методические рекомендации «Эпидемиологические исследования паркинсонизма» д.м.н., доцент кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Е.А. Катунина, врач кабинета экстрапирамидной патологии окружного неврологического отделения СВАО Москвы к.м.н. Ю.Н. Бездольный.

© Laesus De Liro

laesus-de-liro.livejournal.com

L-Допа (Леводопа): Еще Одна Мотивация в Таблетках

Всем привет! Сегодня разберем вещество, которое является предшественником, прекурсором для одного из наших самых любимых нейромедиаторов – Дофамина. Ее называют левадопа, допа, l-допа и изначально встречалась в растениях вроде Мукуны, теперь же ее делают синтетическим путем.

В медицине допа нашла свое применение для лечения некоторых заболеваний ЦНС, болезнь Паркинсона, как пример. Вообще крайне советуем посмотреть фильм 90-го года «Пробуждение», это для тех, кто хочет подробнее узнать о добавке в художественном жанре.

Итак, как работает допа?

  1. Ноотропные эффекты

Поскольку вещество дозозависимо повышает дофамин, то может наблюдаться ускорение психических реакций, короче говоря думать вы будете быстрее. При этом, встречаются исследования, где есть данные о небольшом ухудшении интеллекта у здоровых людей (Ссылка 1). И улучшении у больных (2).

Известно, что дофамин ощущается как предвкушение удовольствия и на этой почве провели эксперимент с тем, как будет меняться скорость и точность ответа на вопрос у людей с Паркинсоном, здоровых молодых и пожилых в зависимости от того, заплатят ли им за верные и быстрые ответы или нет. Результат на экране. Во всех группах, высокий дофамин заставил мозг работать чуть быстрее и точнее. В общем, задавайте себе правильную мотивацию и станете эффективнее (3)!

Было интересное исследование на мышах, когда им 6 дней вводили либо модафинил, либо леводопу и тестировали рабочую память. Оказалось, что для модафинила более эффективна высокая дозировка, а для левадопы – низкая (4).

  1. Меньше страха

Необычный эффект. При повторном повторении стрессового события через разные промежутки времени, память об этом событии становится хуже процентов так на 30%. Это странно, потому что вроде допа оказывает ноотропные эффекты, улучшая память, но по части страха – память хуже. Другое мнение, что это не память хуже, а немного добавилось смелости (5). Как в примере с машиной, если страх – это тормоз, а смелость – газ. То при одинаковом нажатии тормоза, дополнительное нажатие газа заставит ехать авто быстрее. Вероятно тут такой же эффект, страха меньше не из-за забывания, а из-за чуть большей смелости. В любом случае, не обнадеживайте себя стать мегахрабрецом, но чуть более уверенным – шансы есть.

  1. Противопаркинсонические эффекты

Наблюдали наверно такую картину, когда трясутся руки или другие части тела у пожилых людей? В зависимости от тяжести, это состояние называется Болезнью Паркинсона. К сожалению иногда развивается и в молодом возрасте, либо из-за генетики как у главного актера фильма «Назад в Будущее», либо в следствии травм и ударов как у величайшего боксера – Мохаммеда Али. Профессиональные занятия единоборствами вообще очень опасны в плане сохранения ясности ума в будущем. Но мы немного отвлеклись. Грубо говоря: Болезнь Паркинсона – болезнь низкого дофамина, а точнее – болезнь смерти части дофаминергических нейронов.

Левадопа заставляет оставшиеся живые нейроны продуцировать больше дофамина. Больной чувствует себя немного лучше. Хотя эта болезнь до сих пор полностью неизлечима, можно лишь ослабить симптомы (6).

  1. Гормоны

Кратко пойдемся по этому пункту. Есть данные о небольшом увеличении Лютеинизирующего гормона, Тестостерона и Гормона роста (7).

Курс

Побочки. Известно, что наркотики часто увеличивают дофамин, в связи с этим, возникает вопрос, левадопа может вызывать привыкание и зависимость? Привыкание скорее да, зависимость скорее нет. Амфетамин или Метамфетамин истощают запасы дофамина, а допа – увеличивает его производство. Вот есть у вас 100 руб, амфетамин заставит спустить их за несколько часов, а на что вам кушать завтра его не волнует, в то время как допа – потратит 50 руб, но и заставит где-то раздобыть еще денег.

Но при длительном приеме, при высоком дофамине начнет происходить потеря чувствительности рецепторов. Для достижения прежних эффектов будет требоваться большая дозировка. При отказе от добавки, чувствительность рецепторов восстановится до привычной нормы. С наркотиками нужно будет реанимировать всю дофаминергическую систему.

Основные побочки и противопоказания найдете в сети.

Принимать допу можно долго, но чем дольше – тем ниже дозировка. Для единовременного или приема в несколько дней – 100-200 мг чистого вещества «Леводопа», для длительного приема – 50-70 мг.

Период полураспада около 1 часа, что позволяет раздробить дозировку на 2-3 приема в день.

С чем совмещать

Допа становится дофамином с помощью одной реакции, в которой необходим витамин Б6. Поэтому, первое, что желательно добавить к веществу – комплексные витамины.

Для усиления эффектов, допа сочетается с любыми стимулирующими соединениями, как пример – Кофеин. Но тут автоматически увеличивается риск побочек, начинаем с небольших дозировок.

Легкие седативные вещества покроют возможные побочки, при необходимости. А вообще в медицине, слишком высокий дофамин «гасят» такой группой веществ как Нейролептики.

Итог:

— Леводопа – прямой предшественник нейромедиатора мотивации и стремления.

— Может работать как ноотроп, ускоряя мозг, повысить уверенность и совсем немного перестроить гормоны. Изначально применяется для уменьшения симптомов Болезни Паркинсона.

— Применяется разными способами, но начинать лучше с низких доз. Для разовых приемов – 100-200 мг, для частых – 50-70 мг.

— Сочетается с витаминами, кофеином.

Что ж вещества могут лишь временно перенастроить мозг, а не задать стратегическое направление. Помните об этом! Надеюсь выпуск оказался для вас полезным! Удачи и до скорого!

clevermind.ru

Применение леводопосодержащих препаратов на современном этапе лечения болезни Паркинсона

Успешно применяемые в настоящее время принципы лечения болезни Паркинсона (БП) основаны на современных представлениях о нейрохимических нарушениях, лежащих в основе этого заболевания [2, 3, 6]. Специфическими биохимическими особенностями, приводящими к развитию БП, являются недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях, развитие ДОФА-дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса и нарушение функционального равновесия с основными церебральными биогенными аминами (ацетилхолин, ГАМК, серотонин, норадреналин и др.).

Поскольку дефицит дофамина в стриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза заболевания, пациенты нуждаются в дофаминергической заместительной терапии. Целью такой терапии служит максимально возможное улучшение состояния больного при использовании минимальных суточных доз препаратов [1, 3, 4, 6].

Дофаминергическая заместительная терапия как основа патогенетического лечения показана, когда комплексное применение других антипаркинсонических препаратов (ингибиторы МАО-В, агонисты дофамина, холиноблокаторы, блокаторы глутаматных рецепторов) перестает давать ожидаемый терапевтический эффект, что клинически проявляется в увеличении степени инвалидизации больного [2, 3, 5, 14].

Адекватным препаратом, возмещающим дефицит дофамина, является предшественник дофамина, его левовращающий изомер — леводопа, который в отличие от дофамина проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Применение препаратов леводопы решительно изменило судьбу больных БП. До внедрения в практику лечения леводопы смертность при БП в 3 раза превышала среднюю смертность в контрольной по возрасту популяции, а средняя продолжительность жизни от времени установления диагноза до смерти была 9 лет [9, 10, 13]. Внедрение препаратов леводопы в 60–70-е годы произвело крутой переворот в лечении БП. Многие больные, прикованные к постели, обретали способность к самообслуживанию и вернулись к профессиональному труду. Однако феноменальный результат лечения леводопой сохраняется обычно 3–5 лет, после чего, как правило, появляются различные побочные явления, которые обусловливают снижение эффективности терапии [12, 14, 15]. Это послужило основанием для поиска более эффективных препаратов леводопы. Благодаря таким разработкам в современной клинической практике существуют препараты леводопы трех поколений: 1 — препараты «чистой» леводопы; 2 — препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы — карбидопой или бензеразидом; 3 — препараты леводопы пролонгированного действия с теми же ингибиторами.

В настоящее время глубоко изучены механизм действия леводопы и пути ее трансформации в ЦНС [8, 10]. Установлено, что при приеме экзогенной леводопы ее метаболическая активность заканчивается синтезом дофамина (ДА) в дофаминергических нейронах. До того как принятая внутрь леводопа проходит через ГЭБ, она на 80–90 % метаболизируется под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в желудочно-кишечном тракте и эндотелии мозговых капилляров. Леводопа, преодолевшая ГЭБ, подвергается захвату нигростриатными нейронами и под действием церебральной ДДК метаболизируется в ДА, который хранится в терминалях и восполняет дефицит медиатора, вызванный нейродегенеративным процессом в нигростриатных структурах. Леводопа имеет короткий период полужизни в плазме — в среднем 30–60 мин. Подъем уровня леводопы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) коррелирует с подъемом уровня леводопы в желудочковой ЦСЖ и обычно не превышает 10 % от ее количества в плазме. При этом концентрация ДА повышается не только в нигростриатной, но и в других дофаминсодержащих системах мозга. При прогрессирующей дегенерации ДА-ергических нейронов процесс высвобождения ДА в синаптическую щель все в большей степени пассивно следует за колебаниями уровня леводопы в плазме. Экзогенная леводопа не компенсирует полностью дефицит ДА в нигростриатных нейронах, а фармакотерапевтический эффект малых доз леводопы объясняется гиперчувствительностью постсинаптических ДА-рецепторов.

Влияние леводопы на акинезию клиницисты характеризовали как «драматическое пробуждение». Леводопавызванное улучшение более чем на 50 % отмечалось в среднем у 60–70 % больных. Зависимости эффекта терапии от пола, возраста больных к началу болезни, продолжительности болезни к началу терапии леводопой и степени тяжести заболевания не наблюдается. Уже в первые годы применения леводопы стало очевидным, что никакие «курсы лечения» не могут вылечить БП и что эффект лечения связан с непрерывным приемом препарата по принципу заместительной терапии [10, 12, 14].

Отмечена способность леводопы уменьшать все основные проявления паркинсонизма — акинезию, ригидность, дрожание, а эффективность препаратов леводопы при БП оказалась выше таковой при лечении холиноблокаторами и амантадином.

Современные золотые стандарты леводопасодержащих препаратов состоят из комбинации леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы карбидопой в соотношении 10 : 1 или бензеразидом в соотношении 4 : 1. Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ и блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, благодаря этому увеличивается та часть леводопы, которая может поступать в ЦНС.

Время начала леводопатерапии следует определять индивидуально с учетом реакции больного на диагностический леводопа-тест, который позволяет прогнозировать эффективность лечения дофаминергическими препаратами при долговременном их назначении. При проведении этого теста у больного с первично диагностированным паркинсонизмом (parkinsonism de novo) леводопасодержащий препарат назначают в терапевтической суточной дозе 250 мг в течение 4–5 дней. Признаки регресса паркинсонических симптомов, определяемые врачом и больным, в сочетании с отсутствием побочных эффектов служат основанием назначения препарата для долговременного приема в индивидуальных терапевтических дозах. Отрицательный результат леводопа-теста делает сомнительным правильность диагноза БП и свидетельствует о нецелесообразности назначения таким больным препаратов леводопы, применение которых в этих случаях может оказать токсическое влияние вместо ожидаемого терапевтического эффекта.

В результате многолетнего опыта лечения больных БП в Центре паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины установлено, что суточная доза леводопасодержащих препаратов на всех стадиях болезни не должна превышать 500–750 мг. Увеличение дозы повышает риск побочных явлений, которые возникают через 2–3 года у 50–60 % больных [4].

У некоторых больных побочные явления возникают и без передозировки леводопасодержащих препаратов, что зависит от индивидуальных особенностей транспорта и метаболизма медиатора [11, 12, 15].

Наиболее общей формой клинической нестабильности при длительной леводопатерапии является феномен «изнашивания» дофаминовых рецепторов (wearing-off-эффект), характеризующийся ухудшением двигательной активности и возвратом паркинсонических симптомов после более коротких по продолжительности, иногда только на 1–2 ч, благоприятных периодов (симптом «end-of-dose»).

Вызванные леводопой дискинезии — это наиболее часто встречающиеся дискинезии, которые возникают на пике дозы препарата в плазме крови. Обычно они характеризуются хореиформными стереотипными движениями с вовлечением в этот процесс головы, туловища, конечностей и иногда дыхательных мышц. Наиболее распространенной формой вызванной леводопой дистонии являются утренние или ночные болезненные крампы стоп, а также двухфазная дискинезия, характеризующаяся формулой: паркинсонизм — дискинезия — улучшение — дискинезия — паркинсонизм [2, 3, 6].

Большую проблему для больных представляют непредсказуемые резкие флюктуации двигательной активности — феномен «включение-выключение» («on-off»), не связанные со временем приема и дозой леводопа-препарата. Высказывается однозначное мнение о том, что феномен «on-off» следует отнести к наиболее трудно преодолимым препятствиям при лечении БП [8, 11, 15], которое представляет собой быстрое чередование хорошего состояния («on-фаза») с акинетическим («off-фаза») и может развиваться много раз в день, при этом значительно больше времени приходится на период «off», сопровождающийся выраженными нарушениями походки и акинезией вплоть до состояния застывания («freezing»).

Вопрос о предупреждении непосредственной связи двигательной нестабильности и дискинезий с длительностью приема леводопы или продолжительностью заболевания до сих пор остается трудно решаемым. Каким бы ни был механизм этого явления, растет количество доказательств, указывающих на то, что быстрый ответ на леводопу и «wearing-off»-феномен связаны с укорочением периода полужизни препарата в стриатуме, усилением денервационной гиперчувствительности постсинаптических ДА-рецепторов [10, 12, 13].

Установлено, что при длительном применении стандартных леводопасодержащих препаратов уменьшается время их полезного действия при каждом приеме. Это обстоятельство послужило основанием к тому, что в настоящее время синтезированы и успешно применяются в лечении БП препараты леводопы пролонгированного действия с периодом полувыведения 8–12 часов.

Препараты пролонгированного действия считаются предпочтительной формой леводопы, особенно когда леводопа назначается впервые. Эта рекомендация базируется на предположении о том, что более постоянная активация дофаминергических рецепторов с помощью препаратов пролонгированного действия вызывает меньшие рецепторные изменения и более предсказуемый продолжительный ответ, чем пульсирующая или периодическая дофаминергическая стимуляция [7].

Новые перспективы применения леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД) возникли сегодня в Украине в связи с появлением препарата ЛевокарбГЕКСАЛ, представляющего собой монолитный полимерный матрикс, содержащий в таблетке 200 (100) мг леводопы и 50 (25) мг карбидопы (4 : 1). Попадая в желудок, таблетка постепенно растворяется в течение времени одного периода опорожнения желудка. Если всасывание активной субстанции из обычной таблетки леводопы / карбидопы (наком) происходит в течение 30 мин, то всасывание постепенно освобождающегося активного вещества ЛевокарбГЕКСАЛ продолжается 2,5 часа, т.е. медленнее, чем из таблетки обычной леводопы / карбидопы.

Биодоступность леводопы из таблеток ЛевокарбГЕКСАЛ пролонгированного действия составляет около 70 % по сравнению с таблетками в лекарственной форме с быстрым высвобождением. В связи с этим суточная доза леводопы / карбидопы пролонгированного действия должна быть выше, чем в таблетках с быстрым высвобождением. Показано, что прием пищи не влияет на абсорбцию леводопы, но снижает биодоступность карбидопы на 50 %, максимальную концентрацию в плазме — на 40 % [7, 15].

Цель настоящего исследования — сравнительный анализ эффективности леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД) у больных БП, принимавших стандартные препараты леводопы / карбидопы (наком) быстрого действия (БД). Исследование проведено в условиях специализированного стационара в отделении экстрапирамидных заболеваний нервной системы Института геронтологии АМН Украины у 53 больных БП в возрасте 52–70 лет со стадией заболевания 2,5–4,0 (по Hoehn и Yahr), с продолжительностью болезни от 4 до 9 лет (6,5 ± 1,2 года). Больные были разделены на 2 группы. 1-ю группу (n = 22) составили пациенты, ранее не получавшие леводопу / карбидопу и находившиеся на так называемой долеводопной терапии І этапа лечения (агонисты ДА-рецепторов, амантадин, ингибиторы МАО-В, холиноблокаторы). Во 2-ю группу (n = 31) были включены пациенты, принимавшие леводопу / карбидопу (наком) в дозе от 200 до 500 мг/сутки, у которых при длительном приеме препарата (в течение 3–5 лет) отмечались побочные явления с проявлениями клинического патоморфоза симптомов в виде колебаний дневной активности, феноменов «on-off», «wearing-off», леводопавызванных дискинезий.

Оценка динамики двигательной активности у больных БП под влиянием лечения проводилась с помощью международной унифицированной шкалы S. Fahn и R. Elton (1987) — Unifed Pаrkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), которая включает 42 признака и дает возможность количественно оценивать отдельные симптомы заболевания. Суммарные баллы ІІ (дневная активность) и ІІІ (моторные функции в периоде «включения») разделов вычисляли на основании 4-балльной градации каждого из симптомов.

Оценка повседневной активности (в %) проводилась по шкале Шваба — Ингленда, выраженность дискинезий — по шкале Обесо (Obeso et al., 1989).

Моторный темп определялся с помощью специализированной компьютерной программы как время (мс) между последовательными нажатиями одним и тем же пальцем двух клавиш на клавиатуре, разнесенных на расстояниие 20 см. Тестирование проводилось для каждой руки отдельно, затем данные усреднялись. Время простой сенсомоторной реакции (латентный период) определялось как интервал между моментом предъявления зрительного сигнала на мониторе компьютера и нажатием пациентом клавиши в ответ на сигнал.

Препарат леводопы / карбидопы ПД назначался в 1-й и 2-й группах больных на фоне базисной терапии в средней суточной дозе 430,2 ± 24,5 мг/сутки в течение 25 дней.

Результаты исследований

После 3-недельного курса лечения больных БП препаратом леводопы / карбидопы ПД отмечалось снижение степени тяжести заболевания по шкале UPDRS (табл. 1). Так, определялось достоверное улучшение психических функций на 28,6 %, повседневной активности — на 34,6 %, двигательной активности — на 15,1 %, а снижение суммарного моторного балла — на 14,1 % (р < 0,05). Отмечено также уменьшение длительности дискинезий (в %) по отношению к общей дневной активности на 30,4 % (р < 0,001).

Важным критерием эффективности леводопа-терапии считается количественный показатель суточной дозы препарата у больных БП на поздних стадиях заболевания с наличием лекарственных дискинезий и двигательных флюктуаций.

Лекарственные, леводопавызванные дискинезии наблюдались у 24 больных 2-й группы и проявлялись хореиформными гиперкинезами пика дозы (72 %) и дистонией окончания действия дозы (28 %).

У обследованных нами больных 2-й группы уже на второй неделе лечения удалось снизить среднюю суточною дозу леводопы / карбидопы БД на 94,2 мг, что составило 16,7 % от исходного уровня. Кроме того, отмечено увеличение средней продолжительности действия однократной дозы леводопы / карбидопы БД на 26,1 %.

В результате лечения препаратами леводопы / карбидопы БД и ПД отмечалась положительная динамика основных симптомов у больных БП (табл. 2). Сравнительный анализ эффективности этих двух форм леводопа-препарата показал более выраженную динамику неврологических симптомов, отражающих качество двигательной активности, у больных, принимавших леводопу / карбидопу ПД. Отмечено достоверное снижение выраженности акинезии, ригидности, тремора, нарушений походки, постуральной активности и старт-рефлекса (проба со вставанием со стула). Отчетливая динамика дневной активности наблюдалась у большинства больных, получавших оба препарата, но более выраженно — у пациентов, принимавших леводопу / карбидопу ПД. Так, отмечено увеличение дневной активности на 21,5 %, уменьшение продолжительности дискинезий на 25,9 %.

Важным фактором, отражающим динамику клинической картины БП на фоне лечения леводопой / карбидопой ПД, является показатель средней продолжительности действия однократной дозы леводопы / карбидопы БД при сочетанном назначении с леводопой / карбидопой ПД (табл. 3). Установлено достоверное увеличение длительности (в мин) эффекта разовой дозы на 51,5 %. При этом наблюдается увеличение продолжительности суточных периодов «включения» («on») на 18 %, сочетающееся с уменьшением периодов «выключения» («off») на 27,5 %. Необходимо отметить также снижение выраженности дискинезий (по шкале Обесо) на 22,7 % (р < 0,01) и улучшение возможности выполнения специальных манипулятивных проб — времени сенсомоторной реакции и моторного темпа.

Подбор индивидуальной дозы леводопы / карбидопы ПД осуществлялся в обеих обследованных группах в соответствии с видом базисной антипаркинсонической терапии. Так, больным 1-й группы, ранее не получавшим леводопу, мы рекомендовали в первые 3 дня назначать только 1/2 таблетки леводопы / карбидопы ПД 200/25 один раз в сутки утром, затем, каждые 3 дня увеличивая суточную дозу на 1/2 таблетки, довести ее до оптимальной терапевтической с режимом дозирования в течение дня: 1 табл. + 1/2 табл. + 1 табл. Возможны варианты интервала темпа наращивания дозы от 3 до 7 дней. При регистрации очевидного клинического эффекта наращивание дозы прекращали. Больным 2-й группы, получавшим прежде леводопу / карбидопу БД, замена на леводопу / карбидопу ПД осуществлялась назначением однократной дозы, соответствующей дозе прежнего леводопа-препарата при сохранении ранее выработанной кратности приема.

Необходимо подчеркнуть, что таблетки ЛевокарбГЕКСАЛ представляют собой леводопу / карбидопу ПД нового поколения, выпускаются фармацевтической компанией «Hexal» (Германия) в дозировке леводопа / карбидопа 100/25 мг и 200/50 мг. ЛевокарбГЕКСАЛ 100/25 мг целесообразно применять пациентам, которые ранее не лечились препаратами леводопы, в начальной дозе 1 таблетка 100/25 дважды в день. Пациенты, которым необходима более высокая доза леводопы, обычно хорошо переносят прием 3–4 таблеток в сутки.

При необходимости лечение можно также начинать с применения таблеток ЛевокарбГЕКСАЛ 200/50 мг, что преимущественно может быть показано при более выраженных стадиях заболевания. Важно соблюдать кратность приема препарата. Между приемами разовых доз должно пройти не менее 6 часов. В зависимости от тяжести заболевания оптимальный, стабильный терапевтический эффект может быть достигнут на протяжении 4–6 месяцев лечения.

Важно отметить, что побочные эффекты препаратов леводопы / карбидопы как быстрого освобождения, так и пролонгированного действия сравнимы с таковыми для «чистой» леводопы. Их выраженность, степень влияния на повседневную активность больного в значительной степени могут быть сглажены или нивелированы при систематическом контроле клинического течения заболевания в условиях диспансерного наблюдения профильного Центра паркинсонизма.

Выводы

1. По сравнению с традиционными леводопасодержащими препаратами быстрого действия (БД) препараты леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД) обеспечивают лучший контроль симптомов болезни Паркинсона на протяжении суток, достоверно увеличивают время «включения» и уменьшают длительность периодов «выключения».

2. Пациенты, принимающие леводопу / карбидопу ПД, имеют отчетливое улучшение показателей активности в течение дня (часть II UPDRS) и двигательной активности (часть III UPDRS).

3. Применение леводопы / карбидопы ПД обеспечивает стойкую эффективность патогенетической терапии болезни Паркинсона на всех этапах многолетнего лечения пациентов.

4. Препарат ЛевокарбГЕКСАЛ, относящийся к классу препаратов леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД), может применяться в комплексном лечении болезни Паркинсона на всех стадиях развития заболевания и как монотерапия в случаях первично диагностированной болезни.

Bibliography

1. Бархатова В.П. Нейротрансмиттерная организация базальных ганглиев // Экстрапирамидные расстройства. М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 9-14.

2. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — М.: Медпресс, 1999. — 416 с.

3. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. — М.: Медицина, 2002. — 335 с.

4. Маньковский Н.Б., Карабань И.Н. Патогенетическое лечение паркинсонизма. // Лікування та діагностика. — 1998. — № 4. — С. 27-32.

5. Хаас А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2001. — № 5. — С. 54-55.

6. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Шток, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 87-124.

7. Block J., Liss C., Reines S. et al. Comparison of immediate-release and control-release carbidopa / levodopa in Parkinson's disease. A multicenter 5-year study // Eur. Neurol. — 1997. — № 37. — P. 23-27.

8. Fahn S. Parkinson's disease, the effect of levodopa and the ELLDOPA trail // Arch. Neurol. — 1999. — № 56. — Р. 529-535.

9. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson's disease // J. Neurology. — 2005. — № 252 (suppl. 4). — IV/37-IV/42.

10. Levodopa: Management of Parkinson's disease // Movement Disorders. — 2002. — № 17 (suppl. 4). — Р. 23-27 (Review Article).

11. Murata M., Mizusawa H., Yamanouchi H. Chronic levodopa therapy enhances dopa absorption: contribution to wearing-off // J. Neural Transm. — 1996. — № 103. — Р. 1177-1185.

12. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz MAC, Rodriguez M. et al. Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: problems with the current model // Ann. Neurol. — 2000. — № 47 (suppl.). — S22-S34.

13. Ogawa N., Asanuma M., Miyazaki I. et al. L-DOPA treatment from the view point of neuroprotection // J. Neurology. — 2005. — № 252 (suppl. 4). — IV/23-IV/31.

14. Olanow C.W., Watts R.L. Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the meanagement of Parkinson's disease: treatment guidelines // Neurology. — 2001. — № 56 (suppl. 5). — S1-S88.

15. Schrag A.S., Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-base study // Brain. — 2000. — № 23. — Р. 2297-2305.

www.mif-ua.com

Инструкция по применению лекарств, аналоги, отзывы

Описание действующего вещества Леводопа/ Levodopa.

Формула: C9h21NO4, химическое название: 3-гидрокси-L-тирозин.Фармакологическая группа: интермедианты/ дофаминомиметики; нейротропные средства/ противопаркинсонические средства.Фармакологическое действие: противопаркинсоническое, дофаминергическое.

Фармакологические свойства

Леводопа представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина (предшественник допамина). Под действие фермента допа-декарбоксилазы леводопа превращается в допамин. Противопаркинсонический эффект обусловлен превращением препарата в допамин непосредственно в центральной нервной системе, в результате чего восполняется недостаточность допамина в центральной нервной системе. Но большая часть поступившего в организм препарата трансформируется в допамин в периферических тканях, который не принимает участия в реализации противопаркинсонического действия леводопы, потому что не проникает в центральную нервную систему, но вызывает многие периферические побочные реакции леводопы. Поэтому леводопу комбинируют с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы (бенсеразид, карбидопа), это позволяет значительно снизить дозу леводопы и выраженность побочных реакций. После приема внутрь леводопа быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Скорость всасывания зависит от кислотности в желудке и от скорости эвакуации его содержимого. Пищи замедляет всасывание. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 - 2 часа после приема. За всасывание из кишечника и транспорт через гематоэнцефалический барьер с леводопой могут конкурировать некоторые аминокислоты пищи. Только 1 - 3% препарата проникает в мозг, остальная часть метаболизируется (в основном путем декарбоксилирования) в других тканях с образованием допамина, не проникающего через гематоэнцефалический барьер. Примерно 75% выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 часов. Кроме допамина леводопа преобразуется еще в более 30 различных метаболитов (включая эпинефрин, норэпинефрин). Период полувыведения леводопы составляет около 50 минут.

Показания

Синдром паркинсонизма (кроме паркинсонизма, который вызван нейролептиками), болезнь Паркинсона.

Способ применения леводопы и дозы

Режим дозирования устанавливают индивидуально. терапию начинают с малой дозы, увеличивая ее постепенно до оптимальной для каждого пациента дозы. В начале терапии доза равна 0,5 - 1 г в сутки, средние терапевтические дозы составляют 4 - 5 г в сутки. При приеме внутрь максимальная суточная доза леводопы равна 8 г. При терапии средствами, которые содержат леводопу и ингибитор периферической допа-декарбоксилазы, дозы леводопы значительно снижаются.Прекращать прием леводопы необходимо постепенно. В случае перевода больного с лечения леводопой на терапию леводопой и ингибитором периферической допа-декарбоксилазы прием леводопы необходимо прекратить за 12 часов до назначения комбинированного средства. Совместное использование леводопы с ингибиторами моноаминооксидазы (кроме ингибиторов моноаминооксидазы типа B) не рекомендуется, потому что возможны нарушения кровообращения, включая сердцебиение, артериальную гипертензию, возбуждение, головокружение, покраснение лица. Во время использования леводопы нужно избегать деятельности, при которой необходима быстрота психомоторных реакций и высокая концентрация внимания (включая вождение автотранспорта).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции почек, печени, эндокринной и/или сердечно-сосудистой систем, закрытоугольная глаукома, тяжелые психозы, меланома, возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Заболевания легких, почек, печени, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, наличие в анамнезе инфаркта миокарда, аритмии, психические нарушения, пептическая язва, остеомаляция; у больных с заболеваниями, при которых может потребоваться использование антигипертензивных, симпатомиметических препаратов (включая бронхиальную астму).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование леводопы при беременности не рекомендуется, кроме наличия случаев со строгими показаниями. На время терапии леводопой грудное вскармливания прекращают.

Побочные действия леводопы

Сердечно-сосудистая система: аритмии, ортостатическая гипотензия.Пищеварительная система: тошнота, анорексия, рвота, боли в эпигастрии, ульцерогенное действие, дисфагия.Нервная система: самопроизвольные движения, ажитация, нарушения сна, головокружение, депрессии.Кроветворение: тромбоцитопения, лейкопения.

Взаимодействие леводопы с другими веществами

При совместном использовании леводопы с нейролептиками (антипсихотические средства) производными дифенилбутилпиперидина, бутирофенона, тиоксантена, пиридоксина, фенотиазина возможно угнетение противопаркинсонического действия. При совместном использовании леводопы с м-холиноблокаторами возможно снижение противопаркинсонического эффекта; с препаратами для наркоза - риск развития аритмии. При совместном использовании леводопы с антацидами возрастает риск развития побочных реакций леводопы. При совместном использовании леводопы с бета-адреномиметиками возможны аритмии. При совместном использовании леводопы с ингибиторами моноаминооксидазы (кроме ингибиторов моноаминооксидазы типа B) возможны нарушения кровообращения. Этот эффект связан с накоплением под действием леводопы норадреналина и допамина, инактивация которых тормозится под действием ингибиторов моноаминооксидазы. При совместном использовании леводопы с солями лития возможно увеличение риска развития галлюцинаций и дискинезий. При совместном использовании леводопы с диазепамом, фенитоином, метионином, клозапином, клонидином возможно снижение противопаркинсонического действия. Есть информация о снижении биодоступности леводопы при совместном использовании с трициклическими антидепрессантами. При совместном использовании леводопы с резерпином, папаверина гидрохлоридом возможно значительное снижение противопаркинсонического эффекта; с тубокурарином - увеличение риска развития артериальной гипотензии; с суксаметонием - возможны аритмии. Карбидопа повышает содержание леводопы в сыворотке крови.

Передозировка

При передозировке леводопой усиливаются побочные эффекты. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение и электрокардиографический мониторинг у больного для выявления аритмий; симптоматическое лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом леводопа

Комбинированные препараты: Леводопа + Бенсеразид: Леводопа/Бенсеразид-Тева, Мадопар®, Мадопар® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125», Мадопар® «125», Мадопар® «250», Мадопар®ГСС «125»;Леводопа + Карбидопа: Дуэллин®, Зимокс, Изиком, Карбидопа/Леводопа, Креданил 25/250, Наком®, Синдопа, Синемет, Синемет СР, Стриатон, Тидомет форте, Тремонорм;Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа]: Сталево.

xn-----8kceunaflgjrqyoqfbei8dxl.xn--p1ai

О рациональном применении леводопы при болезни Паркинсона :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

О.С. Левин

Центр экстрапирамидных заболеваний, Кафедра неврологии РМАПО, МоскваБолезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с образованием в них особых внутриклеточных включений (телец Леви) и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. БП – одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилого возраста: распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 2-3 %. Согласно популяционным исследованиям, распространенность БП составляет от 120 до 180 на 100 тыс. населения, заболеваемость – от 12 до 20 случаев на 100 тыс. населения в год [1]. В проведенном нами в Солнечногорском районе Московской области популяционном исследовании расчетная распространенность БП составила 139,9 случаев на 100 тыс. населения, а заболеваемость – 16,3 случая на 100 тыс. населения в год [2].До настоящего времени мы не располагаем препаратом, который бы доказательно замедлял прогрессирование заболевания, т. е. влиял на лежащий в его основе процесс избирательной гибели нейронов. Тем не менее, введение в практику препаратов леводопы около 40 лет назад произвело революцию в лечении этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и за счет этого на годы увеличить продолжительность их жизни. Однако многие практические вопросы, связанные с их применением, остаются не до конца ясными. Более того, пожалуй, нет другого такого препарата, в отношении которого существовало бы такое количество мифов, предрассудков и заблуждений, как в отношении леводопы, что, безусловно, мешает ее рациональному применению.

Как действует леводопа?Леводопа (L-ДОФА) – непосредственный метаболический предшественник дофамина, который в отличие от него может переноситься через гематоэнцефалический барьер и компенсировать дефицит дофамина в мозге, лежащий в основе многих клинических проявлений БП. Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся дофаминергических нигростриарных нейронов и, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела и других базальных ганглиев [1, 8]. Ошибочны представления, что леводопа тормозит выработку в мозге эндогенного дофамина – действие леводопы как раз связано с усилением его продукции.

Препараты леводопы как «золотой стандарт» лечения болезни ПаркинсонаПрепараты леводопы остаются самым эффективным противопаркинсоническим средством, в сравнении с которым оценивается активность всех других средств [9, 10]. Леводопа эффективна в отношении всех основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности [8]. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее эффективным лечебным средством на всех стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем больным с этим заболеванием. Важное значение имеют еще две особенности леводопы. Во-первых, она обеспечивает наиболее гарантированный эффект при БП: оказывает лечебное действие более чем в 95 % случаев этого заболевания. Соответственно положительная реакция на препараты леводопы – важный критерий диагностики этого заболевания: при резистентности к адекватным дозам леводопы надо думать об иной нозологической форме паркинсонизма [4]. Более того, если не принимать во внимание казуистические случаи, можно утверждать, что если леводопа в адекватной дозе у пациента с паркинсонизмом оказалась неэффективной, то и другие противопаркинсонические средства окажутся неэффективными. Во-вторых, вопреки распространенному заблуждению, что леводопа действует лишь несколько лет после начала ее применения, при БП она оказывает положительный эффект в течение всего срока ее назначения: от самых ранних до финальных стадий болезни. Более того, величина лечебного эффекта в течение всех лет применения леводопы остается почти неизменной [22]. Другое дело, что степень функционального улучшения, которое вызывает леводопа, по мере прогрессирования заболевания может снижаться.

Почему по мере прогрессирования заболевания снижается полезность леводопы?По мере прогрессирования заболевания способность леводопы улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Во-первых, хотя гипокинезия, ригидность и тремор в конечностях под влиянием леводопы на поздней стадии уменьшаются почти в той же степени, что и на ранней, по мере эволюции БП появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в т. ч. аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во-вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у подавляющего большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу: появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые существенно ограничивают терапевтический ресурс препаратов леводопы [8, 22].

Моторные флуктуации и дискинезииПервоначально, несмотря на короткий период Т1/2 леводопы в крови (около 60 минут), ее эффект при трёхкратном приеме остается в течение суток стабильным (период «медового месяца»). Но через несколько лет, а иногда и несколько месяцев появляются колебания эффекта леводопы в течение дня, которые обозначают как моторные флуктуации (табл. 1). В среднем распространенность моторных флуктуаций среди больных БП увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10 % [18].Помимо двигательных функций происходят колебания и немоторных функций (вегетативных, психических или сенсорных). Более четверти пациентов утверждают, что немоторные флуктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания моторных симптомов. Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий, которые могут возникать в различные фазы действия леводопы (табл. 2).Таким образом, на фоне длительного приема леводопы, которую приходится назначать всем пациентам с БП, почти неизбежно возникают флуктуации и дискинезии, не только ограничивающие полезность препарата, но и у значительного числа больных перерастающие в самостоятельную, иногда главную проблему. Можно ли избежать этого осложнения или хотя бы отсрочить его? Чтобы ответить на этот вопрос, целесообразно обсудить механизмы развития флуктуаций и дискинезий.

Оказывает ли леводопа токсическое действие?Весьма распространены представления, что флуктуации и дискинезии отражают токсическое действие леводопы. Такие предположения появились вскоре после начала широкого применения препарата. Но только в конце 1970-х гг. они получили экспериментальное обоснование: in vitro было показано, что леводопа действительно оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов. Оно объясняется тем, что при окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым способствовать гибели нейронов. Однако доказательств, что данный эффект имеет место in vivo, получить не удалось. В условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами (в т. ч. связанными с глиальными клетками) нейротоксическое действие леводопы не проявляется. Кроме того, в экспериментах, выявивших токсическое действие препарата на культуру клеток, применялись сверхвысокие дозы. В последующем же было показано, что длительное назначение препаратов леводопы крысам, у которых была повреждена черная субстанция, в дозах, эквивалентных тем, что назначают пациентам с БП, не только не замедляло, а даже ускоряло восстановление и приводило к повышению числа функционирующих нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов. В связи с этим скорее можно говорить и нейротрофическом эффекте терапевтических доз леводопы, хотя и это предположение пока не доказано клинически [23].Предположению о токсичности препарата противоречит и тот факт, что леводопа повышает продолжительность жизни больных. Не были получены доказательства токсичности препарата и в недавно законченном масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады с тем, чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 больных, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы лекарственного средства (150, 300, 600 мг/сут) в течение 40 недель. По завершению двухнедельного отмывочного периода выяснилось, что степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших леводопу, оказалась ниже, чем в контрольной группе, принимавшей плацебо. Это могло быть связано с тем, что двухнедельный отмывочный период был недостаточен, чтобы нивелировать симптоматический эффект леводопы. Хотя по данным однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) с вCIT (препаратом, связывающимся с нигростриарными окончаниями) накопление изотопа у пациентов, принимавших более высокие дозы леводопы, было меньше, чем у пациентов, принимавших более низкие дозы, это могло быть связано не с реальной убылью нигростиарных окончаний, а с фармакодинамическим эффектом препарата. В любом случае как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют против токсичности леводопы, возможность которой не может служить основанием для откладывания момента ее назначения [13].

Почему развиваются флуктуации и дискинезии?Факторы, способствующие развитию моторных флуктуаций и дискинезий, представлены в табл. 3. В ряде исследований показано, что риск флуктуаций и дискинезий увеличивается с повышением давности лечения, принимаемой на данный момент пациентом дозы, а также от кумулятивной (суммарной) дозы леводопы, которую тот принял в течение заболевания. Именно это послужило основанием для введения практики откладывания начала терапии леводопой до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента. До этого предлагалось ограничиваться назначением иных препаратов (агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), амантадина, селегилина, холинолитиков), в определенной степени жертвуя эффективностью терапии. Но в какой мере откладывание назначения леводопы позволяет отсрочить момент развития флуктуаций?Недавние контролируемые исследования, сравнивавшие вероятность развития флуктуаций и дискинезий у больных при начале лечения с АДР и препарата леводопы, казалось бы, дали ответ на этот вопрос. При начале лечения с леводопы частота флуктуаций через 2-5 лет была достоверно выше, чем при начале лечения с АДР с последующим подключением препарата леводопы для поддержания необходимого противопаркинсонического эффекта [21, 24]. Однако в исследования были преимущественно включены больные с ранними стадиями БП. Позволяет ли этот подход отсрочить момент развития флуктуаций у больных с более продвинутой стадией заболевания, осталось неясным. Чтобы определить это, мы исследовали продолжительность периода от момента начала терапии леводопой до появления моторных флуктуаций и дискинезий. Оказалось, что длительность этого периода в решающей степени зависит от тяжести заболевания: если больные начинали принимать препарат леводопы на III или IV стадиях (по Хен-Яру), флуктуации в среднем развивались через 2,4 года, а если на I или II стадиях – то через 4,1 года. Особенно впечатляла быстрота развития флуктуаций у пациентов с IV стадией – флуктуации у них развивались в среднем через год, а иногда уже через три месяца [5].Таким образом, чем позже назначался препарат леводопы больному с БП, тем быстрее у него развивались моторные флуктуации. Эти результаты подтверждают мнение, что именно прогрессирование заболевания с неуклонной дегенерацией нигростриарных нейронов является решающим фактором развития флуктуаций.В результате уменьшения нигростриарных терминалей в стриатуме утрачивается их «буферная» функция – способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина – клетки быстрее высвобождают дофамин, а не накапливают его в везикулах. Леводопа все в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергических нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбоксилаза, но отсутствует механизм, регулирующий секрецию дофамина, что приводит к массивному неконтролируемому высвобождению дофамина вскоре после приема очередной дозы. Вновь синтезированный дофамин проникает в межклеточное пространство и диффундирует в синаптические щели. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую, что, в свою очередь, изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов.В эксперименте показано, что перемежающаяся стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором, определяющим неуклонное снижение длительности действия дозы леводопы. В то же время ее повторное назначение сопровождается укорочением длительности действия только в том случае, когда погибло более 95 % нигростриарных нейронов. Таким образом, можно выделить пресинаптические механизмы развития флуктуаций (критическое снижение числа нигростриарных терминалей) и постсинаптические механизмы, инициируемые пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов. Постсинаптические механизмы могут быть связаны с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов или опосредованы внутриклеточными сигнальными системами, контролирующими состояние генов и продукцию белков в проекционных нейронах стриатума [19].Поскольку неуклонно идущая гибель нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле – основной фактор развития моторных флуктуаций, наиболее продуктивной стратегией предотвращения моторных флуктуаций могла бы быть нейропротекторная терапия, но, как уже упоминалось, мы пока не располагаем средствами, которые бы доказательно приостанавливали или хотя бы замедляли прогрессирование БП.

«Терапевтическое окно» для леводопыУчитывая несомненную зависимость развития флуктуаций от длительности приема и дозы леводопы, стратегия ее отсроченного назначения представляется резонной, особенно у лиц молодого возраста. В этом возрастном периоде в силу особенностей нейродегенеративного процесса флуктуации и дискинезии развиваются намного быстрее и бывают особенно тяжелыми. Кроме того, из-за высокой предстоящей продолжительности жизни пациенты как молодого, так и среднего возраста рано или поздно столкнутся с проблемой флуктуаций и дискинезий. В силу этого в данной возрастной категории пациентов целесообразно начинать лечение с АДР, ингибиторов МАО типа В или препаратов амантадина, а в последующем переходить на их комбинацию, если монотерапия одним из указанных средств не приносит адекватного лечебного эффекта. Только при наличии выраженного тремора покоя у молодых лиц к указанным препаратам может быть добавлен холинолитик, который, однако, не может быть препаратом первого ряда при БП, так как способен оказывать долгосрочный неблагоприятный эффект на когнитивные функции. Препараты леводопы в минимальной эффективной дозе следует присоединять по мере необходимости – для поддержания активной жизнедеятельности пациентов [7]. Но на какой срок целесообразно откладывать назначение препаратов леводопы?Во-первых, следует учитывать, что более редкое (позднее) развитие флуктуаций и дискинезий при начале лечения с АДР достигалось ценой более низкой эффективности противопаркинсонической терапии и более частых побочных эффектов (таких как галлюцинации, сонливость, тошнота, отеки нижних конечностей). С другой стороны, откладывая момент назначения препаратов леводопы, мы рискуем не получить пользу, которую они могут принести данному пациенту. Период оптимального действия препаратов леводопы («медовый месяц») может сокращаться как за счет более быстрого развития флуктуаций, так и за счет нарастания симптомов, относительно резистентных к препаратам леводопы (нарушений равновесия и ходьбы, деменции, вегетативной дисфункции и т. д.). Кроме того, наши наблюдения показывают, что, впервые назначая препарат леводопы больному с поздней стадией заболевания, для получения нужного эффекта часто приходится назначать не малые дозы, эффективные на ранних стадиях заболевания (150-300 мг/сут), а дозы, близкие к верхнему пределу для больных БП (600-800 мг/сут) [5].Более того, анализируя результаты крупнейшего 10-летнего сравнительного исследования, в котором одна из групп пациентов начинала лечение с леводопы, а другая – с бромокриптина, А. Lees и соавт. (2001) пришли к выводу, что, хотя у больных, первоначально принимавших бромокриптин, частота дискинезий и в меньшей степени флуктуаций была ниже, чем у больных, сразу же начинавших лечение с леводопы, между этими группами не было достоверного различия в частоте умеренных и тяжелых дискинезий и флуктуаций, вызывающих трудности при лечении [16]. Не приводило начало лечения бромокриптином и к уменьшению смертности. При этом, как и в других исследованиях, некоторое снижение частоты моторных осложнений достигалось ценой более выраженных двигательных нарушений, особенно в первые годы болезни, и более быстрого возвращения к исходному уровню двигательных функций. К тому же, как показали С. Marras и соавт. (2004), умеренные моторные флуктуации и дискинезии, по крайней мере у больных с ранними стадиями БП, могут не оказывать отрицательного влияния на качество жизни больных [17].Планируя лечение на длительный срок, нужно принимать во внимание и то, что монотерапия АДР способна обеспечить достаточную компенсацию двигательного дефекта в течение ограниченного времени. Но если на ранней стадии по эффективности АДР приближаются к леводопе, что, возможно, объясняется относительно высоким остаточным уровнем эндогенного дофамина или денервационной гиперчувствительностью D2-рецепторов, то по мере прогрессирования БП эффективность АДР падает, и лишь 15-20 % пациентов могут оставаться на монотерапии АДР через 5 лет от начала лечения [7]. В остальных случаях к АДР для поддержания адекватного эффекта необходимо подключать препарат леводопы. Но как только к АДР добавляется препарат леводопы, вероятность развития флуктуаций увеличивается, и в конечном итоге они могут становиться столь же тяжелыми, какими бы они были, если бы АДР никогда не назначались [22].На основе полученных нами данных можно предположить, что существует своего рода ограниченное во времени «терапевтическое окно» для начала лечения леводопой – назначая леводопу в пределах этого «окна», мы можем рассчитывать на получение оптимального эффекта препарата в течение максимально длительного времени. В то же время излишне раннее или слишком позднее назначение леводопы бывает нерациональным. В подтверждение этого положения можно привести данные А.Н. Rajput (2001), согласно которым увеличение продолжительности жизни на фоне лечения препаратами леводопы достигается только при относительно раннем ее назначении (на стадии 2,5) [23]. Сопоставление времени достижения той или иной стадии БП до появления леводопы и после начала ее широкого применения показало, что главное изменение заключается в более чем трехкратном удлинении 3 стадии (и соответственно латентного периода наступления IV стадии), в то же время длительность 1 и 2, а также 4 и 5 стадий существенно не изменилась [20]. Таким образом, момент открытия «терапевтического окна» можно соотнести именно с началом 3 стадии. Об этом же свидетельствуют и данные M. Schoenfeld и соавт. (2003), которые отметили, что у больных с 1-2,5 стадиями независимо от возраста монотерапия АДР способна обеспечить не менее значимый противопаркинсонический эффект, чем препараты леводопы, тогда как начиная с 3 стадии заболевания на фоне лечения препаратами леводопы (в комбинации с АДР или в виде монотерапии) достигается более существенное уменьшение двигательного дефекта, чем на фоне лечения АДР [26].Тем не менее, представляется, что основным регулятором времени назначения леводопы должна быть не формальная оценка стадии болезни, а степень функционального дефекта и индивидуальная восприимчивость у данного конкретного больного. Если с помощью иных противопаркинсонических средств не удается поддерживать его на адекватном уровне, необходимом, например, для продолжения профессиональной деятельности или сохранения бытовой независимости, следует назначить наиболее эффективный препарат – леводопу.

Когда леводопа должна быть препаратом первого выбора?В некоторых ситуациях лечение БП следует начинать с препаратов леводопы. Прежде всего это относится к тем случаям, когда БП развивается в пожилом возрасте (как правило, старше 70 лет): в этой возрастной категории тяжелые флуктуации и дискинезии развиваются реже, а продолжительность предстоящей жизни более коротка. С препаратов леводопы следует начинать лечение у пациентов любого возраста, страдающих деменцией и психотическими нарушениями: леводопа более «бережно» относится к дефектным психическим функциям, тогда как все другие противопаркинсонические препараты гораздо чаще вызывают у этой категории больных состояния спутанности сознания, делирий и другие психотические расстройства. Наконец, препарат леводопы может быть назначен первым (либо в комбинации с АДР), если у пациента среднего возраста успел развиться выраженный двигательный дефект, затрудняющий его передвижения или лишающий его трудоспособности, которую пациент в силу социальных причин стремится сохранить. По нашим данным, у больных с более быстрым нарастанием аксиальных двигательных расстройств и когнитивных нарушений в виду более низкой вероятности развития флуктуаций и дискинезий и более благоприятного соотношения эффективности и побочных эффектов целесообразно более раннее начало терапии препаратами леводопы. Следует также отметить, что леводопа является препаратом первого выбора при всех других нозологических формах паркинсонизма, за исключением лекарственного паркинсонизма [4].

ЛеводопофобияНа практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда врачи, догматично восприняв принцип отставленного начала терапии леводопой, долго пытаются вести больного на АДР, холинолитике, селегилине или других препаратах, несмотря на явную неэффективность такой комбинации и все более нарастающую обездвиженность больного. Иногда это бывает проявлением особого феномена, свойственного ряду пациентов, который мы в 2001 г. предложили называть леводопофобией [3]. В 2005 г. аналогичный феномен был описан R. Kurlan [15]. Леводопофобия – иррациональное убеждение в особой вредности препаратов леводопы, которых следует всячески избегать. Леводопофобия питается неправильно воспринятой научной информацией (эффект «испорченного телефона»), а зачастую просто невежеством. По нашим наблюдениям, леводопофобия чаще формируется на фоне выраженных аффективных нарушений. Она обрекает пациента на быстрое нарастание двигательного дефекта и инвалидизацию, которые можно было значительно отсрочить при своевременном назначении леводопы.

Как и в какой дозе начинать лечение леводопой?Лечение лучше начинать со стандартного препарата леводопы, который содержит также ингибитор ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): бенсеразид или карбидопу. Поскольку вероятность побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, снижение артериального давления и т .д., возможных в начале лечения, зависит от дозы ингибитора ДДК (относительно полное блокирование ДДК происходит лишь при приеме не менее 75 мг ингибитора), для начала лечения целесообразно принимать препараты с более высоким содержанием ингибитора ДДК (с соотношением леводопы и ингибитора ДДК 4:1). В связи с этим оптимальным препаратом для начала лечения является Мадопар 250, содержащий в одной таблетке 200 мг леводопы и 50 мг бенсеразида. Первоначально назначают 1/4 таблетки Мадопара 250 один-два раза в день, через неделю переходят на прием 1/4 таблетки три раза (любой препарат леводопы должен приниматься не менее трех раз в день) [1, 8]. Если эта доза не оказывает достаточного эффекта, ее постепенно увеличивают до половины таблетки три раза, при этом иногда целесообразно перейти на прием препарата леводопы с замедленным высвобождением – Мадопара ГСС (см. ниже) [5].Анализ нескольких длительных плацебо-контролируемых исследований АДР показал, что у больных, первоначально лечившихся АДР, отмечается более высокий уровень двигательных нарушений в течение всего исследования, несмотря на то, что была возможность титровать дозу АДР до максимально переносимой и добавлять необходимую дозу леводопы. Это можно объяснить тем обстоятельством, что в результате менее эффективной начальной терапии у больных формируется более низкий уровень ожиданий, не требующий столь же быстрой эскалации дозы леводопы, как в группе, первоначально принимавшей леводопу. Следует предположить, что того же эффекта можно добиться, ограничивая на ранних стадиях БП назначаемую дозу леводопы. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с АДР, амантадином или ингибитором МАО типа В.Представления о том, что леводопу следует применять в как можно более низкой дозе, оспаривается в последние годы некоторыми специалистами, считающими, что поддержание стабильной концентрации дофамина в стриатуме и, что еще важнее, отсутствие ее падения ниже некой критической черты имеет более существенное значение для предупреждения флуктуаций (см. ниже). Тем не менее, учитывая выявленную связь флуктуаций с дозой препарата, большинство специалистов рекомендуют назначать препарат в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе [8]. При БП, как правило, не имеет смысла превышать дозу леводопы в 800 мг (в комбинации с ингибитором ДДК).С другой стороны, доза леводопы не должна быть чрезмерно низкой. Неадекватность терапии не только ограничивает активную жизнедеятельность больного в данное время, но, по-видимому, имеет и отдаленные неблагоприятные последствия в связи с социальной и семейной дезадаптацией, повышенным риском осложнений, обусловленных ограниченной подвижностью (например, падений), а также патофизиологическими факторами – повышенной активностью субталамического ядра и усиленным выделением возбуждающих аминокислот, предположительно способствующих дальнейшему прогрессированию дегенерации c поражением не только дофаминергической, но и недофаминергических систем. В целом ряде исследований показано, что только при условии своевременной адекватной компенсации двигательного дефекта можно обеспечить длительную стабилизацию состояния пациента.Подбор эффективной дозы проводят, ориентируясь не только на состояние гипокинезии, ригидности и тремора, выявляемое при осмотре, но скорее на тот уровень двигательной активности, который позволяет данному конкретному пациенту сохранить трудовую активность, бытовую независимость или избежать риска падений (по крайней мере, в той степени, в которой позволяет заболевание). О недостаточности противопаркинсонической терапии могут свидетельствовать такие явления, как болевой синдром на стороне более выраженной ригидности или никтурия.

Предупреждение флуктуаций и дискинезий с точки зрения концепции постоянной дофаминергической стимуляцииРазвитие флуктуаций во многом объясняется пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов, которая в свою очередь возникает в силу того, что после снижения числа нигростриарных окончаний до критического уровня концентрация дофамина в стриатуме начинает повторять колебания леводопы в крови. В связи с этим поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови, обеспечивая близкую к физиологической тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме, может способствовать нормализации функционального состояния постсинаптических нейронов стриатума и тем самым позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флуктуаций и дискинезий, а также способствовать их регрессу, если они уже развились [11, 27].В пользу этого свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития флуктуаций и дискинезий после постоянной в/в и интрадуоденальной инфузии леводопы, а также длительной инфузии АДР короткого действия (например, апоморфина или лизурида). Стабильную концентрацию леводопы в крови может обеспечить и комбинация препарата леводопы с ингибитором ДДК и катехол-О-метилтрансферазы (например, энтакапоном) [27].Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, Мадопара ГСС или синемета CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее, в проведенном 5-летнем контролируемом исследовании сравнение частоты развития моторных флуктуаций и дискинезий на фоне применения леводопы/карбидопы с замедленным высвобождением (синемета CR) и стандартного препарата не выявило существенных различий [14]. В то же время в указанном исследовании синемет CR назначался два раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Кроме того, в группе, принимавшей синемет CR, доза леводопы (даже после поправки на более низкую биодоступность) и уровень повседневной активности больных оказались выше, чем в группе, принимавшей стандартный препарат леводопы. Таким образом, препарат с замедленным (контролируемым) высвобождением может обеспечить более высокий уровень повседневной активности, чем стандартный препарат при том же риске развития флуктуаций. Более того, можно предположить, что, назначая препарат c замедленным высвобождением в более низкой дозе, можно было бы добиться и более низкой частоты развития флуктуаций.Это предположение могут подтвердить результаты небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного U. Rinne (1991) и включавшего 40 больных с ранними стадиями БП [25]. Автором было показано, что к концу двухлетнего периода наблюдения у пациентов, принимавших препарат леводопы/бенсеразида с замедленным высвобождением (Мадопар ГСС) 3-4 раза в день, флуктуации и дискинезии развивались значительно реже, чем у больных, лечившихся стандартным препаратом леводопы [12]. Хотя в последующем более крупном 5-летнем исследовании этот результат не был подтвержден, это могло быть связано с тем, что 2-3-кратный прием препарата с контролируемым высвобождением не обеспечивает стабильной концентрации леводопы в крови.Поскольку препараты с замедленным (контролируемым) высвобождением имеют более низкую биодоступность, чем стандартные средства, следует особенно тщательно следить, чтобы пациент принимал их за 40-45 минут до еды, а нарушения моторики желудочно-кишечного тракта своевременно корригировались [12]. Именно в этом случае можно избежать критического снижения уровня леводопы в течение дня. Вместе с тем следует предостеречь от практики назначения частых (более 6 раз) минимальных доз стандартных препаратов леводопы, которые не только не обеспечивают стабильной концентрации леводопы в крови, но и не оказывают необходимого предсказуемого лечебного эффекта. По нашим наблюдениям, вероятность развития флуктуаций выше у больных с более выраженным первоначальным эффектом леводопы. Именно у этой категории пациентов особенно целесообразно применение препаратов с замедленным высвобождением и необходима особая осторожность в отношении наращивания дозы леводопы.

Литература1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Медпресс, 1999. 415 с.2. Докадина Л.В. Паркинсонизм: эпидемиологические аспекты / Автореф. канд. мед наук. М., 2005. 24 с.3. Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии // В мире лекарств. 2001. № 1. С. 41-47.4. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма / Дисс. докт. мед. наук. М., 2003. 403 с.5. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. 2005. № 1. С. 10-16.6. Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона. Клинико-нейропсихологическое исследование // Неврологический журнал. 2002. № 5. C. 21-28.7. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Применение агонистов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Диагностика и лечение экстрапирамидных заболеваний. М., 2000. С. 48-59.8. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997. 196 с.9. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению / под ред. В.Н.Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М.: Медпресс-информ, 2002. С. 87-124.10. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клиническая фармакология и терапия. 1994. № 3-4. С. 92-97.11. Chase T.N., Engber T.M., Mouradian M.M. Palliative and prophylactic benefits of continuously administered dopaminomimetics in Parkinson’s disease // Neurology. 1994. V. 44 (S.l). P. 15-18.12. Dupont E., Andersen A., Boas J. et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standart Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients // Acta Neurol Scand. 1996. V. 93. P. 14-20.13. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson disease? // J.Neurol. 2005. V. 252 (S.4). P. 37-42.14. Koller W.C., Hutton J.T., Tolosa E. et al. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease // Neurology. 1999. V. 53. P. 1012-1019.15. Kurlan R. «Levodopa phobia»: a new iatrogenic cause of disability in Parkinson disease // Neurology. 2005. V. 64. P. 923-924.16. Lees A. J., Katzenschlager R., Head J. et al. Ten-year follow-up of three different initial treatments in de-novo PD // Neurology. 2001. V. 57. P. 1687-1694.17. Marras C., Lang A., Krahn M. et al. Qulity of life in early Parkinson’s disease: impact of dyskinesias and motor fluctuations // Mov. Disord. 2004. V. 19. P. 22-28.18. McColl C.D., Reardon K.A., Shiff M. et al. Motor response to levodopa and evolution of motor fluctuations in the first decade of treatment of Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2002. V. 17. P. 1227-1234.19. Metman L.V., Mouradian M.M. Levodopa therapy of Parkinson’s disease and associated long-term motor response complications // P.LeWitt, W.Oertel (eds). Parkinson’s disease. The treatment options. Martin Dunitz, 1999. P. 117-140.20. Muller J., Wenning G.K., Jellinger K. Progression of Hoehn and Yahr stages in parkinsonian disorders: a clinicopathlogic study // Neurology. 2000. V. 55. P. 1234-1237.21. Parkinson Study Group. Pramipexole vs. Levodopa as Initial Treatment for Parkinson’s Disease // JAMA. 2000. V. 284. P. 1931-1938.22. Quinn N.P. Classification of fluctuations in patients with Parkinson’s disease // Neurology. 1998. V. 51. S. 25-29.23. Rajput A.H. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra // Parkinsonizm&Related Disorders. 2001. V. 8. P. 95-100.24. Rascol O., Brooks D.J., Korczyn A.D. et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa // N.Engl.J.Med. 2000. V. 342. P. 1484-1491.25. Rinne U.K., Rinne J.O. New Developments in therapy of Parkinson’s disease. Ed. A.Agnoli, G.Campanella. Roma, 1991. P. 17-21.26. Schoenfeld M.A., Pantelie C.M., Schwartz B. Clinical Surgery and Neurosurgery, 2003. V. 105. P. 241-244.27. Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease // Neurology. 2004. V. 62. P. 23-27.

t-pacient.ru


Смотрите также